Dr Andrzej Zieleziński z Wydziału Biologii rozmawia z Ewą Konarzewską-Michalak o wirusach, które ratują ludzkie życie, o tym, jak biologom pomaga sztuczna inteligencja i innych znaczących odkryciach. Bioinformatyk w tym roku dostał nagrodę „Polityki” w dziedzinie Nauki o życiu.

Ewa Konarzewska-Michalak: Czym zajmuje się bioinformatyk?

Dr Andrzej Zieleziński: Wykorzystuje metody obliczeniowe i narzędzia informatyczne do rozwiązywania problemów biologicznych, głównie na poziomie molekularnym. Rolą bioinformatyki jest analizowanie dużych zbiorów danych molekularnych, które dotyczą sekwencji lub struktur makrocząsteczek w celu wyjaśnienia i zrozumienia funkcjonowania zarówno pojedynczej komórki, jak i całego organizmu.

Brzmi skomplikowanie...

Tak, bo sam stopień skomplikowania procesów zachodzących w komórce jest tak duży, że nie da się ich wyjaśnić za pomocą pojedynczych doświadczeń w laboratorium. Komórka jest technologicznie najbardziej zaawansowanym systemem, jaki widział człowiek - w ciągu jednej sekundy przez 24 godziny na dobę powstaje w niej 2 tysiące białek, które pełnią ściśle określone funkcje. Nawet gdybyśmy powiększyli komórkę do rozmiaru kryształowej kuli i zajrzeli do jej wnętrza to obraz byłby cały zamazany, ze względu na nieustanne i szybko zmieniające się procesy. Nadrzędnym celem bioinformatyki, który jeszcze nie został osiągnięty, jest zatem wyjaśnienie, co dzieje się w owej kryształowej kuli. Jest co robić!

To kamuflaż molekularny - wirusy kodują białka, które upodobniają się do białek WG gospodarza. Działają jak przynęta. Między gospodarzem a wirusem trwa nieustający molekularny wyścig zbrojeń.

Na pewno. Kilka tygodni temu dostał pan nagrodę „Polityki” w dziedzinie Nauki o życiu. Odkrył pan, że “wirusy uzbrojone są w geny kodujące białka na podobieństwo białek atakowanego organizmu i dzięki temu kamuflażowi przełamują jego mechanizmy obronne”. Co to znaczy?

Za pomocą narzędzi informatycznych badałem grupę specyficznych białek nazywanych białkami WG. Występują one u wszystkich roślin i zwierząt, gdyż są niezbędne do prawidłowej regulacji aktywności genów. Mówiąc bardziej szczegółowo białka WG są kluczowym elementem procesu interferencji RNA, który reguluje prawidłowy poziom aktywności genów w komórce lub służy do obrony przeciwko wirusom. Ich nietypową cechą odróżniającą od większości znanych białek jest zupełnie inna budowa u różnych organizmów. Opracowałem program komputerowy, który służy do identyfikacji tych białek w genomach roślinnych i zwierzęcych. Wykorzystując metody nauczania maszynowego, analizuje on właściwości sekwencji białek WG i identyfikuje nowe białka o najbardziej zbliżonych do nich właściwościach. Dzięki temu zidentyfikowałem setki nieznanych wcześniej białek WG. Zaskakujące było to, że w materiale genetycznym wirusów infekujących rośliny i zwierzęta zaobserwowałem wiele genów kodujących białka WG. Wirusy nie potrzebują tych białek, żeby funkcjonować. Do czego je zatem wykorzystują? Otóż, dzięki nim zakłócają proces interferencji RNA gospodarza, w ten sposób przełamują jego system obronny i powodują infekcję. To kamuflaż molekularny - wirusy kodują białka, które upodobniają się do białek WG gospodarza. Działają jak przynęta. Między gospodarzem a wirusem trwa nieustający molekularny wyścig zbrojeń.

Czytaj też: Profesor Joanna Wesoły. DNA to nie wszystko

Dlaczego to odkrycie jest ważne?

Otwiera ono nowe możliwości opracowania terapii genowej. Ostatnio zresztą pojawia się coraz więcej publikacji, których autorzy dokonują precyzyjnych zmian w sekwencji genów wirusów kodujących białka WG i w ten sposób je unieczynniają. Terapia skierowana na kluczowe geny wirusa przynosi pomyślne rezultaty np. w leczeniu zapalenia wątroby typu C, ptasiej grypy, wirusa brodawczaka człowieka.

Ma pan na koncie 16 publikacji z listy filadelfijskiej o imponującym wskaźniku Impact Factor wynoszącym 100. Jak pan to robi?

Białka WG to nie jest jedyny projekt, nad którym pracuję. Zajmuję się m.in. nową klasą metod (o nazwie alignment-free) służącą do porównywania sekwencji DNA/RNA i białek. Obecnie mamy eksplozję danych i klasyczne metody bioinformatyczne stają się zbyt czasochłonne, wymagają też ogromnych zasobów obliczeniowych komputerów. W tym roku udało mi się stworzyć konsorcjum naukowców z 15 zagranicznych ośrodków zajmujących się porównywaniem sekwencji w oparciu o metody alignment-free. Są wśród nich badacze m.in z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, Narodowego Instytutu Zdrowia USA, Uniwersytetu w Padwie i Getyndze. Niedawno wydaliśmy pierwszą wspólną publikację, w której oceniliśmy skuteczność metod alignment-free na różnych zestawach biologicznych. A to dopiero początek…

Terapia fagowa jest nie tylko bardzo skuteczna i nie ma znaczących skutków ubocznych, ale też jest tania. Dzienna terapia nowoczesnymi antybiotykami kosztuje 30 euro, a fagoterapia 1 euro.

 

Nad czym jeszcze wspólnie pracujecie?

Mamy ekscytujący projekt dotyczący wirusów, które tym razem traktujemy jako sprzymierzeńców. Chcemy identyfikować wirusy, które mogą być pomocne w leczeniu chorób bakteryjnych. Istnieje cały szereg tzw. superbakterii, które wykazują pełną niewrażliwość na wszelkiego rodzaju antybiotyki, nawet te ostatniej szansy. Dotyczy to szczególnie bakterii powodujących zakażenia wewnątrzszpitalne, jak np. pałeczki okrężnicy czy gronkowce. W walce z nimi mogą pomóc wirusy zwane bakteriofagami, które żerują na bakteriach doprowadzając do ich całkowitego zniszczenia, a nie stanowią przy tym zagrożenia dla zdrowia człowieka. Bakteriofagi odznaczają się wysoką specyficznością, co oznacza, że jeden gatunek wirusa może namnażać się tylko w jednym gatunku bakteryjnym lub w obrębie jego szczepów. Z tego powodu fagi mogą stanowić precyzyjne narzędzie eliminowania superbakterii, bez wyrządzania szkód pożytecznym bakteriom żyjącym w organizmie człowieka. Problem w tym, że dla 95 procent sklasyfikowanych wirusów nie znamy ich bakteryjnego gospodarza. Program, nad którym teraz pracuję będzie wykorzystywał cały arsenał metod bioinformatycznych do typowania na podstawie sekwencji DNA wirusa, jaki konkretny gatunek bakterii chorobotwórczej może on zaatakować. Program ten może stanowić ważne wsparcie terapii fagowej. Obecnie uważa się, że jest to metoda przyszłościowa w leczeniu zakażeń wywołanych przez antybiotykooporne bakterie. Ostatnio na przykład, w „Nature Medicine” przedstawiono skuteczną terapię fagową, która uratowała życie pacjenta z Wielkiej Brytanii, mimo, że dawano mu zaledwie 1 procent szans na przeżycie. Warto zaznaczyć, że terapia fagowa jest prowadzona również w kilku polskich szpitalach, przy ścisłej współpracy z Ośrodkiem Terapii Fagowej PAN we Wrocławiu, gdzie przygotowuje się preparaty pod kątem konkretnych przypadków chorobowych.

Co jest droższe – leczenie fagami czy antybiotykami?

Terapia fagowa jest nie tylko bardzo skuteczna i nie ma znaczących skutków ubocznych, ale też jest tania. Dzienna terapia nowoczesnymi antybiotykami kosztuje 30 euro, a fagoterapia 1 euro. Zastosowano ją pomyślnie w leczeniu ropnych zakażeń skórnych, infekcji płuc, dróg moczowych.

Jakie inne obszary badawcze pana interesują?

Uczestniczę w projekcie związanym z genami osieroconymi, który prowadzi prof. Wojciech Karłowski, kierownik naszego Zakładu Biologii Obliczeniowej. Okazuje się, że każdy nowo poznany genom zawiera od 5 do 20 procent genów, które nie wykazują podobieństwa z żadnym innym genem. Nie znamy roli, jakie one pełnią. Tylko w nielicznych przypadkach udało się ustalić, że są odpowiedzialne za funkcje specyficzne dla danego gatunku np. odrastanie kończyn u salamandry. Celem naszego projektu jest stworzenie programu komputerowego, który będzie służył do identyfikacji tych genów, a także do wyjaśnienia mechanizmów ich powstania. Z naszych pilotażowych analiz wynika, że najwięcej genów osieroconych wśród bakterii mają gatunki chorobotwórcze. Jeżeli zidentyfikowalibyśmy te geny to mogłoby to stanowić podstawę do opracowania nowych „wyłączających” je leków. Mamy już obiecujące wyniki dotyczące gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus szczep MRSA) opornego na wszystkie rodzaje antybiotyków. W obrębie jego genomu zidentyfikowaliśmy 39 genów, które kodują białka bezpośrednio zaangażowane w proces chorobotwórczy. To są geny kodujące toksyny oraz białka zmniejszające odporność człowieka. Myślę, że ten projekt jest również bardzo ekscytujący.

Czym pan się zajmie, po „rozpracowaniu” genów osieroconych?

Mam nadzieję, że uda mi się zająć jeszcze innym super ciekawym projektem, dotyczącym horyzontalnego transferu genów czyli mechanizmu, który pozwala na przechodzenie fragmentów DNA między organizmami różnych gatunków. Ta międzygatunkowa wymiana genów odbiega od klasycznego modelu dziedziczenia tj. od przodków do potomków. Bakterie dosłownie wymieniają się genami w zależności od panujących warunków środowiskowych. W ten sposób nabierają oporności na antybiotyki. W związku z tym chciałbym napisać program, który będzie wskazywał, który gen najprawdopodobniej ulegnie takiej wymianie, co pozwoli przewidywać dalsze ścieżki horyzontalnego transferu genów. To zjawisko, wbrew temu co dawniej sądzono nie występuje tylko u bakterii, ale również u innych organizmów, jak rośliny i zwierzęta. Niedawno wykazano, że najprawdopodobniej 145 genów człowieka ma pochodzenie od innych organizmów. Śmieję się, bo autorzy komiksu Spider-Man tworząc postać Petera Parkera nie zdawali sobie sprawy, że ich opowieść może mieć jakikolwiek sens.